類花生酸包括前列腺素(prostaglandin,PG)、凝血惡烷類(thromboxane,TX)、白三烯(leukotriene,LT)和脂氧素(lipoxins,LX)。它們均由花生四烯酸(Arachidonicacid,AA)衍生而來(lái),含二十個(gè)碳且有羧基,故名。
天然的前列腺素共19種,由一個(gè)五元環(huán)和兩條側(cè)鏈構(gòu)成。根據(jù)五元環(huán)的結(jié)構(gòu)可分為A-I等9類,根據(jù)雙鍵數(shù)可分為1、2、3三類。其中含有2個(gè)雙鍵的2系最為常見。
前列腺素的功能主要有兩個(gè),一是影響平滑肌的收縮,強(qiáng)烈作用于腸道、血管、支氣管、子宮等;二是改變腺苷酸環(huán)化酶的活性,一般是促進(jìn),但在脂肪組織是抑制,所以有抗脂解作用。
除紅細(xì)胞外,所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞都能合成類花生酸。具體合成途徑分為環(huán)狀途徑和線性途徑兩類。前列腺素和血栓烷合成屬于環(huán)狀途徑。
腎上腺素、凝血酶和緩激肽(bradykinin)等可以通過(guò)GPCR升高鈣濃度,活化PKC,從而激活磷脂酶A2(PLA2)。后者水解細(xì)胞膜上的磷脂,放出花生四烯酸。
脂肪酸環(huán)加氧酶(cyclooxygenase,COX)在9位和11位引入過(guò)氧化物,再環(huán)化,生成PGG2,隨后將其還原為PGH2。PGH2是多種類花生酸的前體,在不同細(xì)胞中可由特異性的前列腺素合成酶催化,形成PGI2、PGD2、PGE2和TXA2等。
凝血惡烷酸(TX)由血小板合成,有一個(gè)含氧的六元雜環(huán),環(huán)中還有一個(gè)氧。它強(qiáng)烈促進(jìn)血管收縮和血小板凝集,所以也叫做血栓烷或血栓素。這個(gè)作用與PGI2相拮抗。PG和TX均含有環(huán)狀結(jié)構(gòu),統(tǒng)稱類前列腺素。
白三烯(LT)主要由白細(xì)胞制造,是線性分子,有三個(gè)共軛雙鍵,故名。雖然叫白三烯,但其實(shí)可以有多個(gè)雙鍵,只是其余雙鍵不構(gòu)成共軛。具體結(jié)構(gòu)又可分為ABCDE等類。
白三烯可由幾種不同的細(xì)胞合成,包括白細(xì)胞、肥大細(xì)胞、肺、脾、腦和心臟。其功能主要與化學(xué)趨化性、炎癥反應(yīng)有關(guān),是一種促炎性類花生酸。LTB4是*的炎癥介導(dǎo)脂類之一。
白三烯的合成不需要成環(huán),所以叫線性途徑。催化線性途徑的是花生四烯酸脂加氧酶(LOX),共有三種:5-LOX,12-LOX和15-LOX。產(chǎn)生白三烯的是5-LOX。12-LOX和15-LOX用于合成脂氧素。
脂氧素(LX)也是線性分子,含有三個(gè)羥基和四個(gè)共軛雙鍵。它與白三烯外形相似,功能相反,是有效的抗炎性類花生酸,并可抵消促炎性類花生酸的作用(主要是LTB4、PGE2和TXA2)。脂氧素通過(guò)結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體ALXR/FPRL1蛋白起作用,抑制趨化因子和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生,抑制多形核粒細(xì)胞(PMN)聚集,促進(jìn)非炎性吞噬作用,從而促使炎癥反應(yīng)快速進(jìn)入消退階段。這種作用被稱為炎癥過(guò)程的“剎車信號(hào)”。
脂氧素的合成途徑有三條,都是跨細(xì)胞的途徑。“經(jīng)典”途徑首先由白細(xì)胞中的5-LOX催化生成LTA4,然后再由血小板中的12-LOX催化生成脂氧素。第二條主要的合成途徑是先在上皮細(xì)胞中由15-LOX催化,然后再由白細(xì)胞5-LOX催化。
第三條途徑與阿司匹林有關(guān)。在內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中,低劑量阿司匹林誘導(dǎo)的COX-2乙?;瘯?huì)使其功能發(fā)生改變,可以將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為15-R-羥基二十碳四烯酸(15-R-HETE)。然后再通過(guò)5-脂氧合酶(5-LOX)的作用,在單核細(xì)胞和白細(xì)胞中代謝為差向脂氧素(epi-LX),也稱為阿司匹林觸發(fā)脂氧素(ATL)。與LX相比,epi-LX更穩(wěn)定,活性更強(qiáng)。
與花生四烯酸形成脂氧素類似,二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)也可以通過(guò)阿司匹林的作用產(chǎn)生活性代謝物。其中消退素(resolvin,Rv)、保護(hù)素(protectin,PD)和maresin(MaR)都是重要的抗炎脂類。
這些免疫調(diào)節(jié)性EPA和DHA衍生物被稱為專一性促消退介質(zhì)(specializedproresolvingmediators,SPM)。它們不會(huì)抑制炎癥的發(fā)作,但會(huì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)的消退。它們通過(guò)與細(xì)胞表面受體結(jié)合而發(fā)揮作用,其中大多數(shù)屬于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族。
含有兩個(gè)雙鍵的2系列前列腺素和血栓烷(主要是PGE2和TXA2)主要作用是促炎的,而4系列的白三烯(主要是LTB4)也是促炎的。所以減少這些化合物的產(chǎn)生有利于減輕炎癥和相關(guān)的血管病變。非甾體抗炎藥(NSAIDs),如阿司匹林、布洛芬、消炎痛等均通過(guò)抑制COX起作用。